高促性腺激素性性腺功能减退症

定义

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因睾丸本身发育不良或受到各种损伤，导致睾丸分泌睾酮和产生精子能力下降。伴有垂体FSH和LH水平升高。

病因

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高促性腺激素性性腺功能减退症的主要原因

1、Klinefelter综合征（常见）

2、性腺发育不良（常见）

3、无睾征

4、隐睾（常见）

5、精索静脉曲张（常见）

6、睾丸炎

7、生殖细胞发育不良（唯支持细胞综合征）

8、精子产生停滞

9、Noonan综合症

10、XX男性综合征

11、睾酮合成异常

12、促性腺激素受体灭活性突变

13、医源性睾丸功能衰竭：药物，化疗，局部放疗。

病理生理

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1、Klinefelter综合征

患者的染色体核型常为47,XXY。有些患者为46,XY/47,XXY的嵌合体。核型47,XXY的形成，和配子形成减数分裂过程中，染色体不分离有关[1]。配子在减数分裂过程中出现染色体不分离，大约40%发生于父亲，60%发生于母亲。嵌合体形核型的发生，是由于精卵融合后的合子细胞在有丝分裂过程中的染色体不分离所致。此现象既能发生于核型为46,XY的正常合子细胞，也可发生于核型为47,XXY的异常合子细胞。

Klinefelter’s综合症患者最明显的内分泌激素改变是血清FSH和LH水平明显升高。其中，以FSH水平升高最为明显，这提示睾丸曲细精管持久损害。在青春发育时期，其睾酮水平可以正常；在25岁左右，平均睾酮水平大约只有正常男性的一半。血清雌二醇水平和TeBG水平大约是正常男性的两倍。雌二醇水平升高与男性的乳腺发育有关。青春期，由于LH水平代偿性升高，可维持睾酮水平接近正常范围，同时雌二醇水平增加。随着睾丸功能进一步受损，睾酮和雌二醇的分泌随之减少。最后，此类患者体内的雌二醇，完全来源于肾上腺雄激素在脂肪组织中芳香化酶的转化。这种激素水平变化的结果，导致患者表现为一定程度的女性化和雄性化不足。乳腺发育是患者女性化的常见表现之一。血清雌二醇水平越高，睾酮水平越低，越容易发生男性乳腺发育。此类患者患者的另一个特点是曲细精管发生玻璃样变性，导致精子生成障碍。这是染色体异常所致。

2、精索静脉曲张

精索静脉因回流受阻，在睾丸周围形成团状蔓形的静脉曲张。睾丸静脉回流能力较差和以下因素有关：静脉位置较浅，缺少肌肉泵的压缩回流支持；静脉壁较薄，脉管内静脉瓣很少；右侧精索静脉直接流入下腔静脉，而左侧精索静脉进入肾静脉，血流缓慢，所以95%的患者精索静脉曲张出现在左侧。

精索静脉曲张是导致男性不育的常见原因，可能机制包括：静脉曲张导致睾丸静脉压力增加，血流灌注减少，使得生精细胞和间质细胞出现萎缩，睾丸体积减少；阴囊体温上升和肾源性代谢毒物反流的影响。在不育的男性中，发生率可能高达40%。精索静脉曲张的发生率不会随着年龄的增加而增加。除了特发性不育以外，精索静脉曲张成为男性不育的第二大影响因素，但是，目前还不能明确它和男性不育之间的联系。

3、睾丸炎

单独的睾丸炎症很少见，常常和附睾炎症一起出现。腮腺炎病毒、可萨奇病毒、登戈病毒、单纯疱疹病毒等均可引起睾丸炎。肾脏炎症、前列腺炎、膀胱炎和附睾炎时皆易累及睾丸。一些特殊菌（如梅毒、结核和麻风）的感染很少发生。一些非特异性的睾丸肉芽肿疾病很少见。

4、生殖细胞发育不良（唯支持细胞综合征SertoliCellOnlySyndrome，SCO）：完全性生殖细胞发育不良的患者，睾丸曲细精管只含有sertoli细胞，没有精子生成的细胞。所以患者没有生育能力。在部分性生殖细胞发育不良患者的睾丸病理中，可以见到局部含有生殖细胞的生精小管，但是精子的数量和质量明显下降。30%不育患者的睾丸活检提示此诊断，其中8%的患者双侧睾丸受累。先天性SCO综合症的病因，可能由于在胚胎发育期间，生殖细胞未能从卵黄囊迁徙到小管上皮，导致生精小管内生殖细胞缺乏。其他的内源性和外源性因素，如隐睾，放疗，细胞毒性药物和病毒感染等，都可能引起生殖细胞发育不良。患者Leydig细胞很少受到损害，所以睾酮水平在正常范围内，患者很少因男性化表现不足而就诊，常常因不育就诊。

5、睾酮合成异常：患者染色体为XY，并且有睾丸存在，但是表现型为女性。酶缺乏导致睾丸内雄激素合成障碍，导致外生殖器向女性化发展，形成男性假两性畸形。胆固醇向睾酮转化过程中需要多种酶的共同作用，其中任何一个酶的缺乏或减少，都可能导致睾酮合成缺乏或减少。以17,20裂解酶缺乏和17β羟化酶的缺乏为多见。酶的缺乏还可能导致盐皮质激素和糖皮质激素合成减少，ACTH升高，肾上腺组织增生。因为睾酮和雌激素水平降低，FSH和LH明显升高。根据雄激素缺乏的程度不同，患者的表现型可以有很大的差异：从完全男性的表现型过渡到完全女性的表现型。睾丸可以位于阴囊，也可以位于腹股沟或腹腔内。很多表现型为女性的患者因为多毛、原发闭经或者青春期不发育来诊。

6、促性腺激素受体失活性突变：Leydig细胞和sertoli细胞上有LH、FSH的受体。受体突变有激活性受体突变和失活性受体突变之分。Leydig细胞上的LH受体失活突变会导致男性假两性畸形，而激活突变会引起性早熟[1]。Sertoli细胞上的FSH受体失活突变会导致不育，而激活突变使得精子生成不再依赖FSH的刺激。

7、性腺发育不良：性腺发育不良包括一组有基因异常导致的性腺分化和发育异常的疾病。在组织活检中，患者的性腺组织呈条带状，不仅缺乏生殖细胞，也没有Sertoli细胞和Leydig细胞，只能见到部分间质组织。主要分成3大类：

（1）Turner综合症，染色体45,X；

（2）纯粹型性腺发育不良：双侧性腺呈条带状；

（3）混合型性腺发育不良：一侧性腺成条带状，另一侧性腺基本完全分化，睾丸下降进入阴囊；性腺发育不良在染色体为46,XX和46,XY的患者均可发生。

8、药物和放疗对睾丸的损伤：生殖上皮是一种快速转换，增生活跃的组织，和消化道、骨髓组织一样，容易受到药物和毒素的影响。随着恶性肿瘤化疗药物应用的不断增多和肿瘤患者存活时间的延长，化疗药物对生殖细胞的副作用也日渐显露。不同化疗药物对生殖细胞的杀伤作用不同，和药物类型及剂量相关[2]。烷化类药物（环磷酰氨，马法兰，噻替派等）有剂量依赖性杀伤生殖细胞作用。甲基苄肼是淋巴瘤化疗药物之一，能够引起永久的生殖细胞不发育。柔红霉素，长春新碱和高剂量的甲氨蝶呤对人类生殖细胞杀伤作用较小。已经证实，毒品大麻不仅降低睾酮水平，还会导致男性乳房发育和睾丸内生殖细胞成熟。其他硼、十氯酮、安宫黄体酮等也会影响睾丸生精功能和外生殖器发育。放疗剂量在50-rad之间，引起可逆性生殖细胞损伤。剂量超过rad，出现持久的生殖细胞不发育。

诊断标准

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根据临床表现以及FSH、LH和睾酮水平而确诊。如果睾酮水平降低（小于ng/dl）,伴随LH水平升高超过20mIU/mL，FSH升高超过30mIU/ml，需要考虑到“高促性腺激素性性腺功能减退症”的诊断。需要注意，这个诊断仅提示睾丸本身的功能受到损害，并不能说明疾病的真正病因。因此，需要对可能的多种病因进行进一步的鉴别诊断。

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