爆发中国学者连续发表3篇Cell上海

就在年1月24日，中国学者的3篇Cell同时online，iNature对于这三篇文章进行系统的报道。

程序化-1核糖体移码（-1PRF）是一种广泛使用的翻译记录机制。HIV-1通过-1PRF从Gag编码mRNA表达Gag-Pol蛋白，并且Gag与Gag-Pol的比例被严格保持用于有效的病毒复制。中科院生物物理所高光侠团队发表题为“RegulationofHIV-1Gag-PolExpressionbyShiftless,anInhibitorofProgrammed-1RibosomalFrameshifting”的研究论文，该论文报道干扰素刺激的基因产物C19orf66（本文称为Shiftless）是抑制HIV-1的-1PRF的宿主因子。Shiftless（SFL）还抑制来自病毒和细胞基因的各种mRNA的-1PRF。SFL与靶mRNA的-1PRF信号相互作用并在移码位点引起过早翻译终止。该研究提出SFL与靶mRNA和翻译核糖体的结合会干扰移码过程。这些发现将SFL鉴定为-1PRF的广谱抑制剂，并有助于进一步阐明-1PRF的机制。

尽管未发现根除结核病（TB）的高效治疗方法付出了大量努力，但它仍然是全球人类健康的主要威胁。出于这个原因，针对新目标的新型结核病药物非常令人垂涎。MmpLs（分枝杆菌膜蛋白大）在运输脂质，聚合物和免疫调节剂以及挤出治疗药物中起着至关重要的作用，是最近出现的最重要的治疗药物靶标。上海科技大学李俊，杨海涛及饶子和发表题为“CrystalStructuresofMembraneTransporterMmpL3,anAnti-TBDrugTarget”的研究论文，该论文报道了单独的分枝杆菌MmpL3和与四种TB候选药物复合的晶体结构，包括SQ（在2b-3期临床试验中）。MmpL3由周质孔结构域和12螺旋跨膜结构域组成。位于该区域中心的两个Asp-Tyr对似乎是质子易位的关键促进因子。SQ，AU，ICA38和利莫那班在跨膜区内结合并破坏这些Asp-Tyr对。该结构数据将极大地推动MmpL3抑制剂作为新的TB药物的开发。

大麻素受体CB2主要在免疫系统中表达，选择性调节CB2而不具有CB1的精神活性对炎症、纤维和神经退行性疾病有治疗作用。年1月11号，上海科技大学iHuman研究所刘志杰研究团队等人在Cell在线发表了题为CrystalStructureoftheHumanCannabinoidReceptorCB2的研究论文。研究报道了人源CB2与拮抗剂AM的复合物的晶体结构，分辨率为2.8。该研究为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索，有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。

1.中科院生物物理所高光侠团队发现通过程序-1核糖体移码抑制剂Shiftless调节HIV-1Gag-Pol表达

病毒感染诱导I型干扰素的产生，其随后上调干扰素刺激的基因（ISG）的表达。据报道，多种ISG通过多种机制抑制HIV-1在病毒生命周期的不同步骤中的复制。HIV-1使用程序化的-1核糖体移码（-1PRF）机制从Gag编码mRNA产生Gag-Pol多蛋白。如何通过宿主因子调节HIV-1的-1PRF仍有待阐明。

-1PRF是病毒常用的翻译-记录机制，其中一部分翻译核糖体滑回一个核苷酸，使得翻译在新的阅读框中继续。HIV-1Gag是从未剪接的病毒RNA翻译而来的，其在Gag开放阅读框的末端附近具有-1PRF信号。翻译的一部分将阅读框架移动到-1，从而导致Gag-Pol的表达。为了有效的病毒组装，基因组包装和成熟，严格保持Gag与Gag-Pol的比例。-1PRF也存在于从细菌到高等真核生物的生物体中。在哺乳动物细胞中，PEG10的-1PRF和Ma3mRNA导致延伸蛋白质的产生，并且CCR5的-1PRF导致过早终止密码子并因此导致mRNA降解。

文章总结

-1PRF的效率受顺式作用信号和反式作用因子的调节。刺激信号的突变可显著影响HIV-1-1PRF的效率。脑心肌炎病毒（EMCV）蛋白2A与刺激信号的结合显著增加-1PRF效率。据报道，miRNA通过结合和稳定CCR5mRNA的假结来提高-1PRF效率。

在这里，研究人员报道宿主干扰素刺激的基因产物C19orf66（本文称为Shiftless）是反式作用的-1PRF抑制剂。另外提供的证据表明，Shiftless通过结合-1PRFRNA和翻译核糖体抑制-1PRF，从而干扰-1PRF过程。

2.上海科技大学李俊，杨海涛及饶子和揭示膜转运蛋白MmpL3的晶体结构

分枝杆菌在人类中引起许多严重疾病，包括结核病（TB），麻风病，布鲁里溃疡等。仅在年，估计有万新发结核病例和万人死亡，使其成为传染病导致人类死亡的主要原因。此外，多重耐药，广泛耐药和完全耐药结核病的出现使该疾病异常难以治疗。因此，迫切需要开发靶向TB和上述其他疾病的新治疗药物。

分枝杆菌基因组编码一组膜蛋白，其被鉴定为MmpL（分枝杆菌膜蛋白），其属于抗性，结瘤和分裂（RND）蛋白超家族。RND家族的转运蛋白在细菌，古细菌和真核生物中无处不在。它们的活动是由质子动力（PMF）驱动的。在革兰氏阴性细菌中，RND转运蛋白（和MmpL蛋白）包括外排泵以主动挤出许多抗生素，因此在耐药性中起重要作用。结核分枝杆菌（结核分枝杆菌，Mtb）基因组编码13种MmpL蛋白。已报道MmpL3,4,5,7,8,10和11参与分枝杆菌复合细胞包膜的生物合成。MmpL5和MmpL7可以主动外排抗结核药物，包括最近批准的药物bedaquiline。

MmpL3是唯一被认为对细菌细胞（包括Mtb）的复制和活力必不可少的MmpL。实际上，MmpL3表达的下调阻止细胞分裂并导致细胞快速死亡。MmpL3的序列在分枝杆菌和棒状杆菌中高度保守，其参与分枝菌酸的运输。分枝菌酸是外膜的关键组分，对分枝杆菌生长至关重要，使双层极其疏水，不渗透外源性化合物，包括许多抗生素。因此，MmpL3转运蛋白的失活抑制了分枝杆菌中霉菌酸的合成途径的关键步骤。因此，它是发现抗结核药物的优秀目标。

几种化合物，包括二胺，吲哚甲酰胺，二苯基吡咯例如，金刚烷基脲和螺环已被开发为MmpL3抑制剂。最值得注意的是，二胺SQ作为抗结核药物在2b-3期临床研究中显示出前景。它对所有形式的Mtb具有极好的活性，包括耐药的临床菌株。SQ的体外细菌突变率非常低，这表明对该化合物的抗性的发展可能是缓慢的。迄今为止，整个MmpL家族的结构信息有限。对于MmpL组分确定的唯一结构是针对PC亚结构域（D2），来自MmpL11的胞外域的88残基周质片段，这突出了这一点。因此，任何完整的MmpL的结构数据仍然难以捉摸。

为了解决这一缺陷，研究人员已经确定了单独的耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）MmpL3和与四种候选药物复合的X射线晶体结构。来自该生物体的MmpL3是Mtb对应物的优秀模型。该数据将极大地促进MmpL3抑制剂作为抗结核治疗药物的开发。

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3.上科大刘志杰团队解析大麻素受体结构

大麻素受体CB1和CB2是植物内源大麻素D9-THC的主要靶标。CB1在全身广泛表达，广泛分布于中枢神经系统，CB2主要在免疫系统中表达，在较小程度上在中枢神经系统中表达。CB2正在成为免疫调节、治疗炎症和神经病理疼痛、神经炎症和神经退行性疾病的有吸引力的治疗靶点。最近的研究表明，CB2拮抗剂可以改善肾纤维化，也可以延缓肿瘤的进展，表明其作为治疗纤维疾病和癌症的化合物的潜力。

图文概要

然而，CB2具有高度同源性，与CB1有44%的同源性。许多大麻碱能化合物与CB1和CB2相互作用，因此很难描述调节这两种受体所需的单个信号贡献。在本报告中，我们用合理设计的CB2拮抗剂测定了CB2在配合物中的晶体结构。将拮抗剂结合的cb2与我们先前解决的cb1结构进行比较分析，可以阐明配体选择性或功能的决定因素，并将为治疗应用中对内卡那宾系统的精确调控提供新的见解。

在此，研究人员报道了人CB2在合理设计的拮抗剂AM的配合物中的晶体结构，分辨率为2.8。CB2-AM结构与CB1具有明显不同的结合位点。然而，与拮抗剂结合的CB2的胞外部分与激动剂CB1具有高度的构象相似性，从而发现AM的CB2拮抗作用与CB1激动剂的相反功能。通过诱变和分子对接的进一步结构分析，揭示了它们对CB2和CB1的功能和选择性的分子基础。另外，对我们设计的拮抗剂和激动剂对的分析为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索。目前的研究结果应有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。

来源：iNature

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