读书笔记孤独症

1.DSM-5修改孤独症为‘社会交往障碍和迷恋刻板行为’两个单位，语言问题归于刻板行为。增加了‘社会交往障碍’的诊断。

2.早期的预警表现：缺乏目光对视、缺乏温和的快乐的表情；6月龄不能理解父母的声音、缺乏互动；超过9月龄还没有呀呀学语；表达方式贫乏、极少使用手势。

3.ASD早期就表现缺乏‘共享注意’：充耳不闻，沿他人指示方向注视的能力缺陷、指物及炫耀方面的缺陷，缺乏模仿，视理解似乎优于听理解。

4.诊断时观察点：儿童的眼神，呼唤名字的反应，观察动作有无刻板或喜欢旋转玩具，观察父母态度，拥抱宝宝的反应，观察头围（ASD头围可能大），婴儿的仰卧翻身是否对称，问诊了解发育及儿童日常情况。

5.炎症因子可以影响神经发育，母亲体内的CRP升高会显著增加后代的ASD发病风险。

6.肠道---免疫---脑轴的理论在很多疾病中得到证实，也是研究热点。

孤独症与免疫异常研究进展

方芳,尤欣.[J].中华儿科杂志,,53(8):-

孤独症也称为自闭症，是孤独谱系障碍(autismspectrumdisease,ASD)中的一种[1]，以社会人际交往障碍、言语沟通异常、行为刻板和重复为特征的广泛性精神发育障碍[2]。孤独症病因未明，是一种具有高度异质性的疾病，可累及体内多个器官系统，包括神经系统、免疫系统、胃肠道和皮肤黏膜[1]。近30年对致病基因的研究发现了多种易感基因，生物医学领域的进展提示疫苗、感染、应激和创伤有可能影响其发病[3]。免疫系统是维持机体免疫内环境稳定的重要组分，免疫失调在孤独症的发病机制中起着重要的作用[4]。对于孤独症谱系的不同类型，其免疫异常的表现可能各不相同。现从细胞免疫、体液免疫、炎症与细胞因子和自身免疫方面对孤独症的免疫异常作一综述。

一、孤独症相关的免疫学异常

孤独症的发病可能与出生前的免疫异常有关。研究发现，当孕期出现感染或者体内自身免疫状况异常时，母亲体内的前炎症细胞因子白细胞介素6(IL-6)和干扰素γ(IFN-γ)水平上升[5,6]。

Goines等[7]对孤独症患儿母亲进行了回顾性的病例-对照研究，采用液相芯片技术分析其孕15～19周时血清中的细胞因子水平，并以子代患有发育迟缓但非孤独症的母亲血清及发育正常儿童的母亲血清作为对照。发现孤独症患儿母亲孕中期血清中IL-4、IL-5及IFN-γ水平均明显高于两组对照。而非孤独症的发育迟缓组患儿母亲的血清则表现为IL-2、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增多，同时巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)也增多[7]。母亲血清中细胞因子明显不同的表现提示孕期母亲异常的免疫状态可能导致后代出现神经发育障碍。另有研究者发现孤独症患儿产前羊水中IL-4、IL-5、肿瘤坏死因子(TNF)-α和TNF-β的水平增高[8]，推测孤独症的免疫改变可以发生在出生前。

当给啮齿类动物及恒河猴注射孤独症患儿母亲孕中期血中的免疫球蛋白后，其子代出生后出现了类似孤独症的异常刻板行为[9,10]。动物模型也证实，妊娠过程中母亲体内强烈的免疫炎症反应可使子代出现行为异常，脑组织发生病理学改变[11]。

因此，异常的母体免疫活化，可能导致子代神经发育障碍的危险性增高。大量研究显示，孤独症患儿体内存在免疫功能失调，其免疫异常表现在如下几方面。

1．细胞介导的免疫异常：

研究发现孤独症患者的总淋巴细胞水平下降，B淋巴细胞，T淋巴细胞，巨噬细胞和自然杀伤细胞水平异常[12]。约40%的孤独症患儿存在自然杀伤细胞的减少，35%存在CD4＋T细胞减少[13]。65%的患者体内的CD4＋T辅助细胞(TH)出现TH1向TH2偏移[14]。另一组针对30例孤独症患儿进行的研究显示73.3%的患儿体内存在CD4＋CD25＋调节性T细胞的缺乏[15]。孤独症儿童体内的B细胞绝对数量比正常儿童增多了20%，反映B细胞活化的表面分子CD38表达明显增高，成熟的B细胞也比正常对照有显著的增加。这些均显示孤独症患儿体内存在B细胞活化的体液免疫异常[16]。

2．体液免疫异常：

尽管结果并不完全一致，大多研究显示孤独症患者血清中存在多种免疫球蛋白(Ig)异常。Warren等[17]发现孤独症中约有20%IgA的水平低下，且其缺陷与人白细胞抗原-DR相关。Heuer等[18]发现IgM和总IgG水平在孤独症患者血中下降，其减少与孤独症行为的严重程度呈正相关。Grether等[19]认为新生儿血中IgG水平的下降与患孤独症危险性的增大相关。Enstrom等和Croonenberghs等则发现IgG中特异的亚型IgG2、IgG4和总IgE增多[20,21]，认为IgG亚型的异常升高可能提示存在自身免疫失调。

3．细胞因子失衡：

Ashwood等[22]对2～5岁孤独症患儿进行了临床研究，发现孤独症患儿血浆中的IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12p40浓度明显高于健康儿童和非孤独症的发育迟缓儿童，并且其增高的水平与患儿行为异常的严重程度相关。也有研究发现孤独症患者体内炎症反应因子水平增高，如IL-12、TNF-α及INF-γ，而对炎症具有抑制性调节作用的TGF-β1则生成减少[23]。与孤独症异常行为相关的细胞因子还有巨噬细胞移动抑制因子(macrophageinhibitoryfactor)[24]，血小板内皮细胞黏附分子(platelet-endothelialadhesionmolecule)[25]，单核细胞活化因子[26]和IL-23[27]。

4．自身抗体异常：

自身免疫是造成机体组织结构损伤的重要原因。目前已有大量证据提示孤独症患者体内存在异常的自身免疫，特别是针对神经自身抗原和脑组织的抗体。Gupta等[28]发现在其研究的孤独症患者中有50%～70%存在抗鞘磷脂蛋白抗体和抗神经轴突长丝蛋白抗体，另有研究显示某些孤独症患儿体内存在脑髓磷脂碱性蛋白抗体，还存在高水平的与脑自身抗体呈阳性相关的抗麻疹病毒抗体和抗麻风腮疫苗抗体[29]。Yousef等[30]的研究显示64例孤独症患儿中有26例(40.6%)存在血清抗核糖体P蛋白抗体水平的增高，与轻、中度病变表现的患儿相比，病情严重者的异常抗体水平更高。小鼠脑室内注射抗核糖体P蛋白抗体可导致抑郁样行为的出现，提示抗核糖体P蛋白抗体可直接或间接影响中枢神经系统，对神经元细胞产生细胞毒性[31]。此外，部分孤独症患儿合并有一些自身免疫病也提示其体内存在异常的自身免疫。

二、免疫异常与神经发育障碍

越来越多的证据表明炎症过程与孤独症的脑损伤相关。Vargas等[32]发现孤独症患者的大脑皮质、白质和小脑的特殊区域存在激活的神经炎症过程。神经炎症伴随着脑脊液中巨噬细胞趋化蛋白1(MCP-1)的上调和脑组织中TGF-β、MCP-1的增多[32]。更多的研究显示除了血液，孤独症患者脑中的IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-8和GM-CSF均增多[33]。最近还发现，重要的炎症相关转录因子核因子(NF)-κB在孤独症患者的血液和脑组织中均有上调[34]

大量研究发现炎症因子可影响神经发育，造成行为异常。如神经生成因子IL-6，可直接改变神经元的增殖、存活、死亡，以及皮质神经元树突发育、神经活动、长时程增强效应和神经发育，进而造成行为异常[35]。IL-1β和TNF-α则与少突胶质细胞的毒性、轴突生长和海马回中维持突触可塑性的调节有关[36]。相对于无退行性表现的患儿，有神经行为退行性改变的孤独症患儿血浆中细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8及IL-12p40浓度增高更为显著[22,23]。此外，细胞因子的增高水平与行为异常的严重程度之间的相关关系也证实了细胞因子失调对神经系统的影响。因此我们认为细胞因子可能在神经元的发育和活化及维持正常脑功能中具有重要的生物学效应，其功能失调可影响神经活动和神经递质传递，进而导致行为改变。

除了显著的神经炎症，小胶质细胞的活化也是孤独症患者突出的免疫特征之一。小胶质细胞能释放化学趋化因子和细胞因子来调节脑内的免疫炎症反应。而且患者血液循环中抗脑或中枢神经系统组织的抗体增多[37]，这些抗体可穿过血脑屏障，与脑组织抗原结合形成免疫复合物，导致神经组织损伤[38]。

三、肠道-免疫-脑轴

近年来研究显示，尽管孤独症主要的异常是中枢神经系统的功能障碍，但大多数患儿均伴有胃肠道病变，常见症状包括腹泻和(或)便秘、腹痛、打嗝、肠胀气、胃肠反流的烧心、反酸等症状。内镜检查发现在孤独症患儿胃肠道内存在多种炎症，炎症引起肠道黏膜屏障受损，通透性增加，进而导致某些大分子物质进入血流，引起过敏和自身免疫反应，可能诱发或加重患儿的精神症状[39]。

有证据显示肠道细菌能通过神经、免疫和内分泌途径影响中枢神经系统，进而导致脑功能异常、行为和认知障碍[40]。胃肠道失衡，肠道微生物菌群失调，厌食和肠通透性增加，这些肠功能紊乱与孤独症患者行为异常的严重性相关[41]。

研究发现限制饮食和改善肠道菌群平衡可改善患者的行为。Whiteley等[42]对72例4～10岁的孤独症患儿进行了为期12个月的随机对照研究，发现去除酪蛋白和(或)谷蛋白的膳食的实验组，与未限制饮食的对照组相比，行为症状得到明显改善。而抗过敏治疗还可改善高度活跃与易激惹等孤独症行为。有研究者认为，对于有肠通透性增高的孤独症患者，予特异的益生菌治疗能诱导肠道微生物环境改变，恢复肠上皮屏障及黏膜免疫稳态，达到减轻胃肠道问题，甚至孤独症的行为症状的目的[43]。在小鼠模型中，食物过敏这一免疫反应可以导致社交障碍、重复行为、焦虑、厌食和认知障碍[44]。针对小鼠的卵蛋白过敏反应研究证实，小鼠出现腹泻、行为受损和记忆缺失。免疫学研究显示抗原特异性IgE水平增高，抗原特异性TH2/TH1平衡失调，海马回中的活化的巨噬细胞和辅助性T细胞的数量增加。而这些失衡与血脑屏障的通透性改变平行。当予膳食干预时，这种正常卵蛋白诱导的失常行为、认知障碍、脑细胞和分子改变得到纠正和恢复正常。提示食物慢性过敏诱发的外周炎症促进脑的炎症状态，抑制了行为和认知能力，说明食物的抗原抗体反应可在形成和促进神经发育障碍中起作用[45]。

一项针对93例孤独症患儿的研究发现，75%的患儿中枢神经系统中存在叶酸受体的自身抗体。这些抗体对受体的损害可导致中枢神经系统中叶酸水平下降，大脑中叶酸缺陷，进而影响脑功能，出现神经症状；当予无乳类膳食加高剂量叶酸补充后，患儿体内自身抗体的滴度下降，神经功能得到改善[46]。提示通过膳食调整和营养治疗来减轻肠道功能紊乱和免疫异常，可能起到减轻患者的脑功能紊乱，改善其症状的作用。

综上，免疫异常在孤独症的发病中起着重要的作用，包括细胞因子平衡失调、T细胞和B细胞异常、自然杀伤细胞功能改变、免疫抑制因子生成减少和功能减弱、自身抗体生成增多等。孤独症的发生可能是在基因易感的基础上，在1～3岁免疫建立的关键时期，由环境因素触发，引起免疫介导的炎症，改变胃肠道和血脑屏障的通透性，导致慢性的中枢神经系统炎症，从而影响神经形成、迁移及突触的建造。然而孤独症是一系统性疾病，找到其发病机制的核心环节，以及与神经精神异常最为相关的免疫学途径，寻找有效的治疗方法是今后医学研究的热点。

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